【摘要】  目的：通過薈萃分析比較中西醫(yī)結(jié)合與單純西醫(yī)治療對于早期重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）患者的治療效果。方法：根據(jù)納入標準，摘錄19篇隨機對照文獻中有關(guān)試驗設(shè)計、研究對象的特征、研究結(jié)果等內(nèi)容，利用RevMan 4.1軟件進行分析。結(jié)果：SAP早期單純西醫(yī)與中西醫(yī)結(jié)合治療效果有顯著差異：前者病死率（RR=0.35，95%CI 0.25～0.48，P<0.000 1）、中轉(zhuǎn)手術(shù)人數(shù)（RR=0.29，95%CI 0.20～0.42，P<0.000 1）及并發(fā)癥發(fā)生率（RR=0.32，95%CI 0.20～0.52，P<0.000 1）高，而治愈率低（RR =2.96，95%CI 2.18～4.02，P<0.000 1）。結(jié)論：對SAP早期患者采用中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西醫(yī)治療具有優(yōu)勢。

　　【關(guān)鍵詞】  胰腺炎，急性壞死性，中西醫(yī)結(jié)合療法， Meta分析

　　A meta-analysis of integration of Traditional and Western Medicine treatment versus Western treatment in patients with severe acute pancreatitis、

　　【ABSTRACT】 Objective： To analyze and compare the effect of integration of Traditional and Western Medicine treatment and western treatment for patients with severe acute pancreatitis.Methods： According to the including criteria，nineteen randomized controlled trials of this topic were enrolled into the analysis.The detail about the trial design characters of the subjects， results of the studies were reviewed and analyzed by Revman 4.1 software.Results： Compared with integration of Traditional and Western Medicine treatment，western treatment was associated with a significantly higher incidence of mortality（ RR=0.35，95%CI 0.25～0.48，P<0.000 1）， halfway surgery rates （RR=0.29，95%CI 0.20～0.42，P<0.000 1） and complications（RR=0.32，95%CI 0.20～0.52，P<0.000 1） and with a lower cure rate （RR =2.96，95%CI 2.18～4.02，P<0.000 1）。Conclusion： The findings suggest that integration of Traditional and Western Medicine treatment should be better than routinely treatment for early severe acute pancreatitis.

　　【KEY WORDS】 Pancreatitis，acute necrotizing.Integration of traditional and Western Medicine treatment.Meta analysis

　　重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis， SAP）是臨床上常見的一種急腹癥，起病急，進展快，臨床病理變化復(fù)雜，早期即可發(fā)生全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）和多器官衰竭（multiple organ failure， MOF），病死率高達20%～30%.SAP的治療方式經(jīng)歷了不同的演變，從主張早期積極手術(shù)、規(guī)則性胰腺切除到個體化治療的嘗試，SAP的病死率并未得到實質(zhì)性的改善。以上千例大宗病例報道計，《Lancet》報道病死率高達25%［1］，意大利病死率為 17%［2］，美國為 25%［3］。但是國內(nèi)研究結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療SAP療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療［4-8］。劉續(xù)寶等［7，9］報道1980～2003年治療的1 376例SAP患者，其中1993以前的以早期手術(shù)治療為主的215例患者中，手術(shù)率為66.98%，病死率為29.76%；而1994年以后以中西醫(yī)結(jié)合治療為主的1 161例患者中，手術(shù)率為19.38%，病死率為10.77%.盡管中西醫(yī)結(jié)合治療SAP的療效已經(jīng)得到基層醫(yī)院的認可，但是由于在臨床治療性研究中方法學(xué)應(yīng)用不夠規(guī)范，在一定程度上影響了研究結(jié)論的真實性和可重復(fù)性，研究結(jié)果難以得到國外醫(yī)學(xué)界的承認，以致中西醫(yī)結(jié)合治療SAP的方法難以得到推廣應(yīng)用［10］。此外，國內(nèi)SAP臨床研究主要集中病例報道和回顧性研究，前瞻性RCT研究較少，論證力度較弱；而對SAP的機制研究多集中在動物實驗［11，12］，臨床研究很少［13］。為此，本研究收集我國1994年1月—2007年7月發(fā)表的中西醫(yī)結(jié)合治療重癥急性胰腺炎的臨床研究的文獻資料，對科研設(shè)計質(zhì)量進行Meta分析，并對中西結(jié)合治療重癥急性胰腺炎的臨床療效進行系統(tǒng)評價。

　　1　資料與方法

　　1.1　研究對象　1994年1月—2007年7月中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、CNKI知識資源總庫和重慶維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫收錄的有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療SAP的臨床研究文獻，以CNKI知識資源總庫為首選數(shù)據(jù)庫。

　　1.2　研究方法

　　1.2.1　文獻檢索策略　檢索詞：“胰腺炎/中西醫(yī)療法”、“重癥急性胰腺炎”、“急性壞死性胰腺炎”、“中西醫(yī)結(jié)合治療”。采取計算機與手工檢索并用，檢索多種關(guān)于重癥急性胰腺炎的期刊論文及會議論文集，并盡量與有關(guān)專家及藥業(yè)公司聯(lián)系索取相關(guān)研究文獻。

　　1.2.2　納入標準　1）文獻的研究對象為確診SAP的患者，確診標準包括Atlanta標準［14］、中華外科學(xué)會胰腺外科學(xué)組提出的《重癥急性胰腺炎診治草案》中SAP 臨床診斷及分級標準［15］以及臨床常用于判斷SAP的標準（Ranson評分>3分、APACHE～Ⅱ評分>8分、Balthazar CT分級D或E級、多器官功能衰竭、局部并發(fā)癥）；2）無急性胰腺炎的病因限制，無年齡、性別和種族限制，無初發(fā)或復(fù)發(fā)限制；3）文獻滿足隨機臨床試驗（randomized clinical trial，RCT）或者臨床對照試驗（controlled clinical trial，CCT）；4）有西醫(yī)常規(guī)治療作為對照組；5）樣本數(shù)量都符合大樣本數(shù)量［16］，組間均衡性好，具有可比性；6）必須提供至少1項的研究終點指標，如病死率、并發(fā)癥發(fā)生率、中轉(zhuǎn)手術(shù)率、治愈率和住院天數(shù)。

　　1.2.3　排除標準　 1）一切無對照的試驗；2）非隨機臨床對照試驗如歷史性對照、病例對照、按患者特點進行分配的試驗等；3）病歷復(fù)習(xí)和回顧性研究；4）動物試驗及細胞組織研究。

　　1.3　資料分析與質(zhì)量評價　參照Jadad量表［17］，主要從受試者分組是否真正隨機、研究過程中是否使用盲法、對失訪者是否記錄等對入選文獻進行質(zhì)量評價。Jadad積分≥3為高質(zhì)量研究。

　　1.4　統(tǒng)計學(xué)方法　采用RevMan 4.1進行隨機效應(yīng)模型的Meta分析。RevMan 4.1統(tǒng)計軟件由采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供。P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

　　2　結(jié)果

　　2.1　文獻概況　共查得符合納入標準的文獻19篇，其中RCT1篇，CCT 18篇，均為已發(fā)表的文章。

　　2.2　臨床研究的方法學(xué)質(zhì)量評價　納入研究的文獻方法學(xué)質(zhì)量不等。14篇文獻Jadad積分為2，5篇文獻Jadad積分達到3.1）  隨機方法：所有納入研究都提到了隨機分組，但只有5項研究交待了具體的隨機方法，其余隨機分組方法不清楚；2）所有納入研究均未提及分配隱藏；3）盲法：通過詢問原作者我們確認其中1篇做到盲法，其余研究盲法不清楚；4）失訪、丟失、退出和ITT分析：1項研究給出退出例數(shù)并且進行了說明，其余均未提及，所有納入研究未采用ITT分析；5）依從性分析：所有納入研究均采取適當措施保證依從性；6）基線的相似性：所有納入研究中患者的年齡、性別、病程輕重等一般情況分布相同，具有可比性。

　　2.3　資料結(jié)果分析　納入研究的19篇文獻中共有病例數(shù)1 483例（治療組760例，對照組723例）。Meta分析顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療組患者的病死率、并發(fā)癥發(fā)生率及中轉(zhuǎn)手術(shù)率均明顯低于單純西醫(yī)治療組，而治愈率前者明顯高于后者。

　　2.3.1　中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西醫(yī)治療SAP病死率的比較　納入的19項研究之間無異質(zhì)性（異質(zhì)性檢驗χ2＝8.87，P＝0.96），合并OR值為0.35，95%可信區(qū)間可信區(qū)間CI為[0.25，0.48]，病死率在中西醫(yī)結(jié)合治療組和對照組中分別為56/760和138/723，χ2＝6.23，P<0.000 1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，中西醫(yī)結(jié)合治療SAP住院期間病死率明顯低于單純西醫(yī)治療組（圖1）。

　　2.3.2　中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西醫(yī)治療SAP并發(fā)癥發(fā)生率的比較　納入Meta分析的14項研究提供了治療后并發(fā)癥發(fā)生率。通過異質(zhì)性檢驗，χ2＝32.63，P＝0.001，納入的這14個研究之間存在異質(zhì)性，故使用隨機對效應(yīng)模型，合并OR值為0.32，95%可信區(qū)間可信區(qū)間CI為[0.20，0.52]，并發(fā)癥發(fā)生率在中西醫(yī)結(jié)合治療組和對照組中間分別為168/530和268/477，中西醫(yī)結(jié)合治療SAP住院期間死亡率（并發(fā)癥發(fā)生率）明顯低于單純西醫(yī)治療組，χ2＝4.63，P<0.000 1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）。

　　2.3.3　中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西醫(yī)治療治療中轉(zhuǎn)手術(shù)發(fā)生率的比較　納入Meta分析的11項研究提供了治療后中轉(zhuǎn)手術(shù)發(fā)生率。異質(zhì)性檢驗顯示，χ2＝10.23，P＝0.42，納入的這11個研究之間無異質(zhì)性。合并OR值為0.29，95%可信區(qū)間可信區(qū)間CI為[0.20，0.42]，中轉(zhuǎn)手術(shù)人數(shù)在中西醫(yī)結(jié)合治療組和對照組中間分別為63/422和139/412，χ2＝6.50，P<0.000 1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，中西醫(yī)結(jié)合治療SAP住院期間中轉(zhuǎn)手術(shù)人數(shù)較單純西醫(yī)治療組明顯減少（圖3）。

　　2.3.4　中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西醫(yī)治療住院期間治愈率的比較　納入Meta分析的19項研究提供了住院期間治愈率。異質(zhì)性檢驗顯示： χ2＝11.11，P＝0.89，19個研究之間無異質(zhì)性，合并OR值為2.96，95%可信區(qū)間可信區(qū)間CI為[2.18，4.02]，治愈率在中西醫(yī)結(jié)合治療組和對照組中間分別為718/801和557/723，χ2＝6.95，P<0.000 1，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，單純西醫(yī)治療組治愈率明顯較中西醫(yī)結(jié)合治療組低（圖4）。

　　3　討論

　　目前認為，SAP的病理過程是被激活的胰酶消化自身胰腺組織，導(dǎo)致胰腺組織缺血壞死；缺血等因素促使白細胞過度激活，釋放血栓素A2、血小板活化因子、氧自由基等毒性因子；這些毒性因子介導(dǎo)多臟器的損傷，從而引發(fā)一系列癥狀。SAP引發(fā)的腸道功能衰竭對機體的影響也不可忽視。一方面，腸道功能衰竭使腸管麻痹，腸壁通透性增高，腸道細菌移位，全身和胰腺壞死組織繼發(fā)感染；另一方面，腸道釋放大量的細菌內(nèi)毒素進入血循環(huán)，激活一系列細胞因子，誘發(fā)“瀑布效應(yīng)”［18-19］，對機體造成“第二次打擊”，引發(fā)MOF［20］。禁食、胃腸減壓、應(yīng)用抗生素、抑制胰酶分泌、營養(yǎng)支持、改善胰腺微循環(huán)等非手術(shù)治療在早期SAP的治療中得到廣泛應(yīng)用，但治療的效果不太理想。中藥治療SAP，尤其在防治腸麻痹和腸功能衰竭、阻止腸道菌群移位等方面，越來越受到重視。中醫(yī)認為，急性胰腺炎屬“脾心痛”、“胃心痛”、“厥心痛”等病證范疇，其病機主要是中焦?jié)駸崽N阻，氣滯血瘀，腑氣不通，不通則痛。本病治療核心在于“六腑以通為用”，“通則不痛”。采用以“大黃、芒硝”等通里攻下、祛瘀通便中藥為主，配伍活血化瘀、理氣止痛、清熱解毒利濕等功用的中藥，一方面可以減輕局部和全身的炎癥反應(yīng)，降低重要器官功能障礙的發(fā)生率；另一方面有激活和恢復(fù)腸道功能和減少腸道細菌移位的作用，減少感染的發(fā)生。

　　臨床普遍認同中藥治療具有多靶位、多靶點、綜合調(diào)節(jié)的作用特點，其具體作用機制目前仍在探索之中。結(jié)合臨床基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，以下法藥物為主的方劑具有促進腸蠕動、改善腸壁血供、防止腸道細菌移位、維護腸道正常菌群、促進內(nèi)毒素排泄等藥理作用［21-26］；而活血化瘀藥物能改善胰腺微循環(huán)和血液流變性、抗炎促進炎癥吸收、保護胰腺腺泡、利胰抑酶等。袁玉峰等［27］的研究表明，以大黃為主藥的中藥能抑制胰酶的分泌，同時能促進胃腸運動，加速腸腔內(nèi)容物的排出，減少腸道細菌移位；焦東海等［28］發(fā)現(xiàn)大黃對胰酶有明顯的抑制作用； 陳德昌等［29］研究提示大黃等成分具有改善微循環(huán)的作用，可以提高腸黏膜的血流灌注，促進腸黏膜內(nèi)杯狀細胞的大量增生，起到加固腸黏膜屏障的作用。通里攻下和活血化瘀藥物還能抑制細胞因子和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和活性，拮抗內(nèi)毒素，控制全身炎癥反應(yīng)、減輕器官組織的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)等作用［30-34］。

　　需要指出的是，本研究入選的19篇文獻質(zhì)量不高，14篇Jadad積分為2，僅有5篇達到3分；絕大部分文獻未說明是否使用盲法；各文獻患者納入和排除標準不甚相同，對疾病嚴重度的評價方法有差異。另外，由于陰性結(jié)果的研究未發(fā)表，以致文章的選擇性可能發(fā)生偏移。因此，需要進行更多高質(zhì)量大規(guī)模的臨床隨機對照試驗。在進行中西醫(yī)結(jié)合治療重癥急性胰腺炎的大規(guī)模臨床試驗的設(shè)計中需要注意以下幾點：1）嚴格實行隨機分配方法和分配方案的隱藏，保證組間良好的可比性，減少偏倚的產(chǎn)生；2）確定臨床終點指標以判斷療效；3）隨訪時間要足夠長，便于觀察終點指標，并需詳細報告失訪人數(shù)及失訪原因；4）設(shè)計觀察不良反應(yīng)的統(tǒng)一標準化方案；5）統(tǒng)一中藥使用的指導(dǎo)方針，包括治法、中藥的配伍、劑量、服用方法和療程劃分；6）保證納入研究的重癥急性胰腺炎患者疾病的嚴重程度一致。

　　【參考文獻】

　　[1] Mitchell MS，Byme MF，Baillie J. Pancreatitis[J]. Lancet，2003，36：1447-1455.

　　[2] Cavallini G，F(xiàn)rulloni L，Bassi C，et al.Prospective multicentre survey on acute pancreatitis in Italy （ProInf～AISP）：results on 1005 patients[J]. Dig Liver Dis，2004，36：205-211.

　　[3] Swaroop SV，Chari ST，Clian JE，et al. Severe acute pancreatitis[J].JAMA，2004，291：2865-2868.

　　[4] 吳菁。中西醫(yī)結(jié)合治療急性胰腺炎38例觀察[J].實用中醫(yī)藥雜志，2005，21（9）：541.

　　[5] 俞榮漳，楊國俊，張霞，等。中西醫(yī)結(jié)合治療急性胰腺炎臨床觀察[J].遼寧中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2005，7（4）：381.

　　[6] 歐宏宇。中西醫(yī)結(jié)合治療重癥急性胰腺炎臨床觀察[J].中華中醫(yī)藥雜志，2005，20（7）：408-409.

　　[7] 劉續(xù)寶，蔣俊明，黃宗文，等。中西醫(yī)結(jié)合治療重癥急性胰腺炎的臨床研究（附1376例報道）[J].四川大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2004，35（2）：204-208.

　　[8] 曾憲民。 中西醫(yī)結(jié)合治療重癥急性胰腺炎初探[J].中國現(xiàn)代實用醫(yī)學(xué)雜志。2006，5（4）：17-18 .

　　[9] 劉續(xù)寶，張肇達，嚴律南，等。 重癥急性胰腺炎的中西醫(yī)結(jié)合治療研究[J].中國實用外科雜志，2005，25（3）：165-166.

　　[10] Editorial.Many randomized trials of tranditional Chinese medicine exist but are poor quality[J].BMJ，1999，（7203）：160.

　　[11] 張旭初，卞慧敏，丁蔚，等。胰炎清的主要藥效學(xué)研究[J].中國中醫(yī)急癥，2004，13（3）：169-170.

　　[12] 韓恩昆，吳咸中。大承氣湯和活血清胰湯對重型急性胰腺炎大鼠早期炎癥過程的影響[J] .中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2004，10（14）：90-92.

　　[13] 賓湘義。急性胰腺炎患者免疫抑制和微量元素變化及中西醫(yī)結(jié)合治療臨床觀察[J] .實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2004，4（14）：16-17.

　　[14] Bradley EL. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis，Atlanta，Ga［J］。 Arch Surg， 1993， 128 （5）：586-590.

　　[15] 中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會胰腺疾病學(xué)組。 中國急性胰腺炎診治指南（草案）[J]. 胰腺病學(xué)，2004，4（1）：35-38.

　　[16] 賁長恩。醫(yī)學(xué)科研基本思路方法與科研程序[D].北京科學(xué)出版社，2003.

　　[17] Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of RCT：Is blinding necessary[J].Controlled Clinical Trials，1996，17：1-12.

　　[18] Masahiko H， Fumlaki N， Akihiro O， et a1. Relationship between plasma cytokine concentration and multiple organ flure in patients with acute pancreatitis[J].Pancreas，2000，21（2）：141-146.

　　[19] Ogawa N.Acute pancreatitis and eytokine：second attack by septic cornplietion lead to organ failure[J].Pancreas，，1998，16：312-315.

　　[20] 王興鵬，吳麗穎。重癥胰腺炎的病因和發(fā)病機制[J].胃腸病學(xué)，2002，7（4）：224.

　　[21] 喬安意，張肇達，劉續(xù)寶，等。中藥TCM-x對急性胰腺炎大鼠細菌移位的影響[J].華西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2000，31（3）：402-404.

　　[22] 吳承堂，黎沾良，黃祥成，等。中藥清胰湯及雙歧桿菌合劑對急性壞死性胰腺炎腸道細菌移位影響的比較研究[J].世界華人消化雜志，1999，7（6）：525-528.

　　[23] 閻潔。中西醫(yī)結(jié)合治療重癥急性胰腺炎[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2003，10：77.

　　[24] 陳曉理，冉瑞圖。大黃治療壞死性胰腺炎的機理研究[J].華西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，1996，27：418-419.

　　[25] 吳承堂，黎沾良，熊德鑫。中藥清胰湯治療急性壞死性胰腺炎的實驗研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，18：236-238.

　　[26] 薄世寧，張淑文，王寶恩。中藥大黃對急性出血壞死性胰腺炎治療作用的研究[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2000，7：362-364.

　　[27] 袁玉峰，劉志蘇，艾中立，等。中藥胰必清對急性壞死性胰腺炎兔腸道細菌移位的影響[J].中華實驗外科雜志，2003，20（2）：125-126.

　　[28] 焦東海，沈?qū)W敏，景炳文。單味大黃治療急性胰腺炎17年研究[J].中醫(yī)雜志，1994，35（3）：172-173.

　　[29] 陳德昌，景炳文，楊興易。大黃對腸黏膜屏障保護作用的機制探討[J].中國危重病急救醫(yī)學(xué)，1996，8（8）：449-451.

　　[30] Xia Q，Jiang J M，Gong X，et a1. Experimental study of Tong Xia purgative method in ameliorating lung injury in acute necrotizing pancreatitis[J].World J Gastroenterol，2000，6：115-118.

　　[31] 田在善。大承氣湯對內(nèi)毒素引致肺損傷保護作用的實驗研究[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，1997，3：12-15.

　　[32] 唐詩彬，張肇達，蔣俊明，等。中藥WPY對急性水腫性胰腺炎白細胞肌動蛋白的作用[J].四川大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2003，34：89-91.

　　[33] 王文俊。大黃素、丹參素對單核細胞分泌炎性細胞因子的調(diào)節(jié)[J].中國免疫學(xué)雜志，1995，11：370-372.

　　[34] 劉瑞林，劉牧林，馬良龍。大黃素對重癥胰腺炎大鼠核轉(zhuǎn)錄因子-κB表達變化的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2005，12：230-232.